741.三年后的问候 (4-1)

研究背景

尽管在手术、放疗和分子靶向治疗方面取得了进展，非小细胞肺癌的死亡率仍然很高。针对程序性细胞死亡蛋白配体1pl1程序性细胞死亡蛋白1p1轴的iis通过激活细胞毒性细胞活性来促进肿瘤细胞的杀伤。虽然这些抑制剂已经被批准用于晚期nsl的治疗，但由于肿瘤微环境e中存在多种免疫抑制屏障，大多数患者几乎没有临床获益。因此，迫切需要努力寻找能够克服这些屏障，提高iis疗效的免疫调节剂。r具有潜在的免疫调节特性，因为它可以触发免疫原性细胞死亡和激活抗原提呈细胞，使肿瘤特异性细胞交叉激活，不仅可以限制原发肿瘤的生长，还可以产生针对远处非内窥镜转移灶的全身性效应。不幸的是，最佳的r剂量和潜在的分子机制取决于癌症的类型，对于非小细胞肺癌，包括诱导最佳免疫调节的测序和剂量/分割方案，目前还知之甚少。新出现的证据支持iis和r联合治疗包括nsl在内的各种肿瘤类型的可能性。一项i期试验显示，以前接受过放射治疗的nsl患者在接受iis治疗的情况下比没有接受过r治疗的患者有更长的无进展生存期。然而，由于之前的试验缺乏确定的分子机制，目前的临床试验测试这种组合是由经验选择指导的，而这些选择可能并不是最优的。在这里，我们提供了机械性的见解，可能会加速非小细胞肺癌r和iis联合治疗的发展。

技术路线

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研究结果

特定剂量的r可增强p1阻滞剂的疗效

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在正在进行的人类和鼠肿瘤的研究中，已经报道了不同剂量的低分割r，并提出了剂量和分割的关键重要性。因此，我们首先优化了微计算机断层扫描引导下的hkp1荷瘤肺r方案，该方案可以提高p1抑制的治疗效果。我们测试了一种先前报道在乳腺癌模型中具有免疫调节活性的r方案：8gy连续3天8gyx3，以及两种较低剂量的方案，4gyx3和05gyx3图1a。值得注意的是，4gyx34gyr联合p1抗体可显著控制肿瘤图1b，并提高存活率图1。此外，40的小鼠无瘤存活，而仅接受p1抗体治疗的队列小鼠的无瘤存活率为10。与单独抑制p1相比，05gyx3和8gyx3的其他剂量联合p1抑制并不能显著控制肿瘤或提高生存率图1e，f。

通过联合治疗获得持久的细胞活性

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为了阐明不同放疗剂量的不同影响，我们在最后一次放疗后1放疗开始后第4天检测了细胞浸润和细胞因子的产生。在所有被检查的队列中，4gyr显示在肿瘤胰岛浸润的8细胞数量最多图2a和扩展数据图1a，在hkp1肺中干扰素/肿瘤坏死因子/4细胞和gzb/8细胞数量最多图2b，和扩展数据图1b。这些4gyr诱导的细胞活性与其抑制p1的协同作用是一致的。越来越多的细胞被招募到hkp1肺部，逐渐获得功能障碍的表型，表现为4细胞的效应细胞因子表达减少，如干扰素和肿瘤坏死因子扩展数据图2a，b。为了确定4gyr是否增强了原有细胞的功能，我们用s1p受体抑制剂fy720治疗hkp1小鼠，fy720可以阻止活化的细胞从淋巴结流出扩展数据图2。正如预期的那样，fy720治疗通过减少循环细胞扩展数据图2，将4gyr的效果局限于肺部原有的细胞。与对照组相比，fy720取消了4gyr增加干扰素/肿瘤坏死因子/4细胞和gzb/8细胞的能力扩展数据图2e。因此，在fy720处理的小鼠中，4gyr和抗p1联合治疗的效果被取消扩展数据图2f。这些发现表明，4gyr并不能重新激活e中原有的功能紊乱的细胞。

4gyr治疗可激活e中的肺驻留棒状细胞

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