第746章745.破绽 (3-1)

明天12点

肺癌脑转移brs与显著的发病率和死亡率相关。传统的治疗模式侧重于获得局部控制，但生存效益有限。在过去的十年中，免疫系统已经成为癌症的一个强有力的预后和治疗靶点，使得免疫检查点抑制剂的发展。以程序性细胞死亡1p1及程序性死亡配体1pl1为靶点的药物已在多种癌症亚型中显示出效果。抗p1药物pebrlizuab在治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌nsl相关的br方面非常有效。在某些情况下，免疫治疗的持久反应改变了治疗nsl的治疗模式。尽管这些免疫疗法的结果，仅在一小部分患者中显示出疗效，这就强调需要优化反应预测因子并确定新的治疗靶点。

随着以pl1p1为靶点的药物获得成功，人们越来越关注替代性共抑制受体作为治疗靶点，如细胞免疫球蛋白粘蛋白受体3i3和淋巴细胞活化基因3lag3。这些受体的上调最初是在慢性病毒感染模型中观察到的，反映了细胞在持续细胞刺激下的活化和功能失调。这些“耗尽”的细胞执行细胞毒性效应器的能力降低，从而导致免疫反应失调。

在肺肿瘤中，肿瘤浸润淋巴细胞il中免疫抑制受体的共表达也可以解释为持续抗肿瘤反应性的指标。我们团队的空间分辨和单细胞分析证明，在肺癌中共表达p1、lag3和i3的il中，活化标记物的显著表达，支持它们可能仍然发挥抗肿瘤功能。因此，恢复效应功能和记忆状态对于增强抗肿瘤免疫具有重大意义。

系统发育基因组分析表明，brs相对于匹配的原发肿瘤具有明显的体细胞遗传学改变，支持中枢神经系统s内疾病的生物学差异和选择性颅内靶向治疗的机会。

尽管免疫检查点抑制剂已成为中枢神经系统中具有活性的有效药物，但肿瘤免疫微环境的基本要素，包括br中适应性免疫标记物的组成和功能特征，仍在很大程度上未被探索。在此，我们使用多重定量免疫荧光qif组织分析来评估肺癌相关br和原发性肿瘤中主要il亚群的差异表达、功能特征和临床意义。

我们还使用qif测量了pl1，用于肿瘤和间质室的局部测量。与肿瘤区室相比，间质区室中pl1表达显著降低比例评分p0023，qifp0018，但区室之间存在较强的相关性。

在原发性肺肿瘤中，4表达r0432和8表达r0418与pl1呈正相关在线补充图1b。在brs中未观察到这些相关性在线补充图1。在原发性肺肿瘤和br中，fxp3与pl1的相关性相似fxp3r0395在肺中，r0256在br中。

通过ps和qif测量，在原发性肺肿瘤和br之间观察到类似的肿瘤pl1表达图1和在线补充图2a和3a。在配对样本子集中也发现了类似的趋势。

与原发性肺肿瘤相比，brs患者的il密度显著降低p00001图2a、b和在线补充图2和3，肺组织和脑组织微环境的对比。

选择性测定粒酶b作为3细胞中细胞活化的标志物或ki67作为细胞增殖的标志物，显示brs中较低的细胞gzbp0019和类似的ki67水平。

使用qif同时测量3细胞上的免疫抑制受体图3a，我们观察到brs中的p1p0013、i3p0021和lag3p0008低于原发性肺肿瘤图3b和在线补充图2，3。

在原发性肺r062079和brsr064080中，3细胞中p1、i3和lag3表达之间观察到了相对较高的相关性。

3细胞中i3肺r0568，脑r0433和lag3肺r0549，脑r0393的表达与两种组织中的pl1相关，尽管brs中的相关强度较低。

pl1和p1在肺肿瘤中相关r0405，p0009，但在brs中不相关。

brs中高细胞i3对数秩检验，p0041和lag3对数秩检验，p0035，而不是p1也与更长的生存期相关图3。当在原发性肺肿瘤中测量时，根据个体免疫标记物的表达，未发现总生存率的差异在线补充图6。

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