779.对立 (3-1)

表皮生长因子受体基因的激活突变发生在1020的白人和至少50的亚洲非小细胞肺癌患者中。两个突变，外显子19缺失和外显子21的单个氨基酸替换858，通常被称为“经典的”表皮生长因子受体突变，合计约占观察到的非小细胞肺癌表皮生长因子受体突变的85，并赋予对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的敏感性增加。罕见突变约占非小细胞肺癌基因突变的15，包括基因1825外显子的点突变、缺失和插入。尽管是低频率的突变，但考虑到肺癌的总体发病率很高，估计每年有超过3万名患者的新诊断将包含罕见的突变。

因此，了解罕见的突变的生物学并评估当前治疗方案的有效性是至关重要的。理解罕见突变与经典突变在生物学上的差异的一个障碍是缺乏患者来源的含有内源性罕见突变的细胞系模型。因此，许多临床前研究依赖于罕见的突变体在模型细胞系中的外源性表达，如小鼠细胞系3和小鼠成纤维细胞系33。尽管有这些局限性，结构和临床前数据已经被用来预测不同i对特定的罕见突变的疗效。

然而，很少有临床试验能系统而有力地评估i对携带罕见突变的非小细胞肺癌患者的疗效。由于临床数据的缺乏，该领域在很大程度上依赖于临床试验和病例系列的汇总后分析来评估i在这组不同类型的患者中的反应。例如，2018年，批准了第二代iftinib用于治疗768、861和719罕见的点突变，这是基于对三项临床试验2、3和6的汇集分析得出的证据。在接下来的章节中，我们将描述罕见的突变的结构特征，并详细阐述携带这种罕见的突变的患者的i反应的临床前和临床证据。

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为了研究709突变，byshi等人在3和33细胞中表达709和del709710ins。表达709突变的3细胞在没有3的情况下生长，而表达突变结构的33细胞在病灶形成实验中形成病灶，表明这些突变是致癌驱动因素。为了检测这些突变的i敏感性，作者使用7种不同的i对3细胞进行了剂量反应实验第一代抑制剂gefitinib和erltinib，第二代抑制剂ftinib，ditinib和nertinib，以及第三代抑制剂siertinib和riletinib。他们发现709和del709710ins对gefitinib、erltinib和siertinib的敏感性明显低于表达x19el的3细胞，其中del709710ins对这些抑制剂的抗药性最强。

然而，709和del709710ins对第二代抑制剂ftinib和nertinib的敏感性与x19el相当。同时，对表达709、del709710ins和x19el的293细胞进行esternblt分析，结果表明，经阿法替尼和奈拉替尼处理后，各细胞系的酪氨酸磷酸化均受到抑制。相反，只有x19el在相同剂量的gefitinib、erltinib或siertinib治疗后表现出抑制，这表明第二代i与第一代或第三代抑制剂相比，对罕见的709和外显子18缺失突变的有最大的亲和力。

表1总结了评估具有罕见外显子18突变的非小细胞肺癌患者预后的试验结果。由于709替换和外显子18缺失突变的发生率很低，人们对这些突变对i的临床反应知之甚少。byshi等人报道了15

名709复合突变患者的为53，接受第一代i治疗的4名del709710ins患者的为25。

这一数据支持临床前证据，即与外显子18缺失相比，709的替换突变总体上对第一代i更敏感。一份评估阿法替尼使用情况的报告发现，在4名709突变患者中，药物活性与治疗失败时间&p;gt;12个月有关，然而所有患者都有复杂的突变，带有额外的858或719突变。将需要进一步的临床研究来验证临床前数据，即第二代i对709突变更有效，这反过来可能取决于对能够检测这些罕见变体的诊断测试的吸收。

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