774.敌人的敌人就是朋友 (3-1)

对59例突变的晚期患者的肿瘤活检标本进行了检测，这些患者以前在12上经历过。在38例患者中检测到790。12的中位为103个月，790组和790组分别为74月和136个月。在790和790组之间，之前接受治疗的情况没有差异，包括作为最后线治疗的、以前使用过化疗，或化疗暴露的持续时间。与以前的报告一致，显微镜下的组织学转化是罕见的，一例鳞状转化和另一例混合腺癌小细胞组织学在基线和耐药后都观察到了。

790和790疾病状态的基因组图谱

我们首先评估了我们队列中的体细胞基因组改变与38例晚期突变非小细胞肺癌患者的治疗初期队列的患病率差异。53改变在耐药人群中比治疗初期人群更为普遍。此外，我们检测到与治疗初期肿瘤相比，治疗耐药肿瘤中和编码于14q22的三个基因的基因组扩增率总体较低。接下来，通过比较790和790，我们试图确定先前报道的并确定潜在的新的治疗可处理耐药机制抗的样品。5例患者出现改变，主要发生在790患者队列。在一名患者中，检测到导致外显子14跳跃的剪接位点缺失，外显子14处的转录缺失通过seq数据验证。该患者还表现出染色体臂7p缺失和12q扩增。同样，我们没有在另一名790患者中检测到原发性外显子19缺失858突变，表明失去激活突变是获得性耐药真正罕见的机制。3突变和2扩增是常见的，但基于790状态没有差异，尽管耐药肿瘤中3改变的频率总体上高于晚期治疗未经突变肿瘤的患者。在3突变中，值得注意的是，大多数是克隆的，并且由linr注释为可能致病的综上所述，这表明3信号在介导抵抗中的作用独立于790状态。鉴于1和22共突变在产生治疗抵抗中的潜在作用。然而，我们没有在队列中检测到任何22突变，我们只在790肿瘤中检测到一个1突变。

53改变是在大约一半的突变的肿瘤中发现的早期克隆事件。与790患者相比，790患者53基因突变显著丰富，其中大部分为早期克隆事件，与790患者相比差异有显著性。此外，2和4扩增在790患者中更为常见，且与53突变互斥。这两个基因位于同一染色体位置，负调控53。正如我们和其他人以前报道的，已知的癌症驱动基因突变的数量越多，多变量分析的tp越短。特别是，并发的153改变与790状态无关的密切相关，与最近的一份报告一致。

拷贝数分析发现，是常见的，与治疗初期突变肿瘤中观察到的比率相当。然而，在7名没有的患者中，所有人都是790，并且有外显子19的缺失，这表明的缺失预示着790耐药疾病的出现。在790和790肿瘤之间，基因组不稳定指数没有差异，也没有发现53共突变与ii增加相关。790患者的肿瘤突变负荷高于790患者，可能是由于790队列中的吸烟者数量较多

接下来，我们检查了790患者3q23和790患者14q21与790状态揭示扩增相关的反复焦点扩增和缺失事件。值得注意的是，3扩增在790组高于790组，并且是唯一有统计学意义的水平事件。我们证实了染色体3基因在3臂增加的患者中有较高的表达。为了了解治疗后这些染色体水平改变可能获得的程度，我们再次与治疗前的队列进行了比较。在治疗初始队列中，38例中有7例出现了3增加肿瘤。这一结果明显低于790，但与790患者相似，提示3扩增可能是790肿瘤特异获得的。有趣的是，染色体3含有鳞状细胞系转录因子63和2，是肺鳞状细胞癌的主要特征，但以前与肺腺癌无关。

接下来，我们研究了与耐药相关的突变过程。在肺腺癌中发现了公认的突变特征，即衰老、、双链断裂修复、吸烟和错配修复。与790相比，790耐药肿瘤对衰老信号的相对贡献率更高，这与790点突变的三核苷酸背景下的最高概率核苷酸变化一致。相反，与790肿瘤相比，非衰老特征在790中的比例显著高于790肿瘤，暗示了驱动790抗性的另一种突变过程。总体而言，这表明790耐药性可能不太可能出现在具有较大比例的活跃的非衰老突变特征的肿瘤中。

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